US-Marshal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) hat mit Chuck Aule (Mark Ruffalo) einen neuen Partner. Die zwei Ermittler reisen nach Shutter Island, einer abgelegenen Insel vor der US-Ostküste, auf der Gewaltverbrecher einsitzen. Eine Patientin (Emily Mortimer) ist verschwunden, ihren Verbleib gilt es zu klären. Doch als die Bundesbeamten die Anstalt erreichen, stoßen sie auf eine Mauer des Schweigens. Der ärztliche Leiter Dr. Cawley (Ben Kingsley) verweigert den Cops die Akteneinsicht und seine Mitarbeiter antworten nur widerwillig. Schnell finden Daniels und Aule heraus, dass die entflohene Patientin Hilfe bei ihrem Entkommen hatte. Irgendetwas stimmt nicht auf der Insel, da ist sich der Marshal sicher. Er vermutet, dass im Ashecliffe Hospital geheime Experimente an lebenden Patienten durchgeführt werden

Die Psychologin Miranda (Halle Berry) soll ihren Mann - den Klinikleiter Dr. Douglas Grey (Charles S. Dutton) - ermordet haben, kann sich daran aber nicht erinnern. Da sie kein Alibi hat, wird sie in die Nervenanstalt eingeliefert, in der sie eigentlich arbeitet. Sie versucht auf eigene Faust, das Rätsel zu lösen. Dabei bildet sie sich ein, von einem Geist heimgesucht zu werden, der sie mit Schnitten am Arm verstümmelt. Für die Ärzte sieht es jedoch so aus, als hätte sie sich die Wunden selbst zugefügt.