US-Marshal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) hat mit Chuck Aule (Mark Ruffalo) einen neuen Partner. Die zwei Ermittler reisen nach Shutter Island, einer abgelegenen Insel vor der US-Ostküste, auf der Gewaltverbrecher einsitzen. Eine Patientin (Emily Mortimer) ist verschwunden, ihren Verbleib gilt es zu klären. Doch als die Bundesbeamten die Anstalt erreichen, stoßen sie auf eine Mauer des Schweigens. Der ärztliche Leiter Dr. Cawley (Ben Kingsley) verweigert den Cops die Akteneinsicht und seine Mitarbeiter antworten nur widerwillig. Schnell finden Daniels und Aule heraus, dass die entflohene Patientin Hilfe bei ihrem Entkommen hatte. Irgendetwas stimmt nicht auf der Insel, da ist sich der Marshal sicher. Er vermutet, dass im Ashecliffe Hospital geheime Experimente an lebenden Patienten durchgeführt werden. Ferner macht ihm immer noch der Tod seiner geliebten Frau Dolores (Michelle Williams) zu schaffen, die in ihrem Appartement bei einem Brand erstickte…