Die Freunde Lloyd Christmas (Jim Carrey) und Harry Dune (Jeff Daniels) sind in die Jahre gekommen, aber trotzdem noch mindestens so debil wie früher. Als Harry ein schweres Nierenproblem plagt und er auf ein Spenderorgan angewiesen ist, müssen die Kumpels auf die Suche nach einem geeigneten Spender gehen. Währenddessen bekommen sie eine unerwartete Nachricht: Harry ist vor Jahren Vater geworden! Über Umwege bringen die zwei Tollpatsche in Erfahrung, dass Harry mittlerweile eine erwachsene Tochter hat, die seine letzte Rettung vor den Folgen seiner schweren Nieren-Erkrankung sein könnte. Und so wird das Hunde-Mobil auf Vordermann gebracht und ein wahnwitziger Road Trip beginnt. Harry will seine Tochter finden, um sein Leben zu retten – Lloyd hingegen will sie finden, um sie für sich zu gewinnen…