Nach einem Banküberfall, bei dem mehrerer Personen ums Leben kamen, befinden befinden sich die Brüder Seth (D.J. Cotrona) und Richie (Zane Holtz) auf der Flucht vor dem FBI. Sie entführen deswegem die Familie des ehemaligen Priesters Jacob Fuller (Robert Patrick) und fliehen mit dessen Familienwohnmobil nach Mexiko, wo sie im berüchtigten "Titty Twister" landen. Wie sie bald bemerken ist die Bar allerdings von Vampiren bevölkert. Die TV-Serie basiert auf dem gleichnamigen Film "From Dusk Till Dawn" von Robert Rodriguez. Der TV-Ableger stützt sich auf die gleichen Figuren wie der Film, geht dabei aber noch stärker auf die Vampir-Mythologie ein.