Eine neue, synthetische Droge namens WhyPhy macht die Runde, die Studenten zuerst aufputscht und hochkonzentriert sein lässt und sie dann auf einen Trip schickt. Die Jump Street Division, deren junge Polizisten verdeckt an Schulen ermitteln, wird reaktiviert, um der Sache auf den Grund zu gehen. Diese Mal bezieht die Division das Gebäude gegenüber, die 22 Jump Street, weil die Koreaner ihre Kirche mit der Hausnummer 21 zurückgekauft haben. Unter der Leitung von Captain Dickson (Ice Cube) werden Schmidt (Jonah Hill) und Jenko (Channing Tatum) auf den Fall angesetzt. Nach der High School geht es für die beiden Undercover-Cops aufs College.